Genidentifizierung bei multifaktoriellen Krankheiten

Zusammenfassung

Eine wichtige Aufgabe der genetischen Epidemiologie sind die Lokalisierung und Identifizierung von genetischen Faktoren, die an der Entstehung von Phänotypen beteiligt sind. Insbesondere multifaktorielle Krankheiten, die durch das Zusammenwirken verschiedener Gene und Umweltfaktoren verursacht werden, sind in den Fokus gerückt. Grundsätzliches Problem der genetischen Epidemiologie ist, dass das menschliche Genom aufgrund seines Umfangs eine erschöpfende biologische Untersuchung seiner Wirkungsweise nicht zulässt. Da aber sowohl innerhalb von Familien als auch auf Bevölkerungsebene die Ausprägungen der DNA-Variation korrelieren, ist es möglich, das Genom mit ausgewählten genetischen Markern repräsentativ abzubilden und diese mit statistischen Methoden zu analysieren. Eine Grobkartierung wird mittels Kopplungsanalyse durchgeführt, die die Kosegregation von Markern mit dem Phänotyp in Familien betrachtet. Die Feinkartierung der Kopplungsregionen erfolgt mit der Assoziationsanalyse, die die Häufigkeit von Allelen/Genotypen zwischen von der Krankheit Betroffenen und Nichtbetroffenen vergleicht. Das Kopplungsassoziationsparadigma wird zunehmend durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ersetzt, die auf eine einleitende Kopplungsanalyse verzichten.

Abstract

It is an important goal of genetic epidemiology to localize and identify genetic factors that are involved in the development of a phenotype. In particular, multifactorial diseases have moved into focus. The basic problem of genetic epidemiology is that the biological function of the human genome cannot be comprehensively investigated because of its enormous size. There is, however, correlation of DNA variation both within families and on a population level. As a consequence, it is possible to represent the whole genome with selected genetic markers and to analyze them statistically. Mapping starts with linkage analysis, which considers cosegregation of markers and phenotype within families. Fine mapping of a linkage region is then left to association analysis, which compares allele or genotype frequencies between affected and unaffected probands. Nowadays, the linkage-association paradigm is often replaced by genome-wide association studies that do not rely on an initial linkage analysis.