Mosaike bei monogenen Erkrankungen

Zusammenfassung

Mosaike sind durch das parallele Vorliegen von Zellen des Organismus mit unterschiedlichen Genotypen gekennzeichnet. Mutationen können dabei sowohl in den Keimzellen ( Keimbahnmutationen) als auch in den Körperzellen ( somatische Mutation) entstehen. Für monogene Erkrankungen, bei denen die Mutation bei den Eltern nicht nachzuweisen ist, besteht die Möglichkeit eines elterlichen Keimzellmosaiks mit einem Wiederholungsrisiko für weitere Nachkommen. Ein gut untersuchtes Beispiel ist die Duchenne-Muskeldystrophie. Zudem konnten in den letzten Jahren die Ursachen syndromaler Erkrankungen, die auf ein somatisches Mosaik mit einer dominant wirkenden Mutation zurückzuführen sind, aufgeklärt werden. Beispiele sind das Proteus-Syndrom oder Erkrankungen aus dem Formenkreis der Hirnentwicklungsstörungen. Die Diagnostik dieser sporadischen Erkrankungen ist insbesondere durch den Einsatz von Next-Generation-Sequencing-Technologien möglich geworden. Es ist davon auszugehen, dass die Mosaikdiagnostik deshalb auch außerhalb der Tumorgenetik weiter an Bedeutung zunehmen wird. Möglicherweise spielen Mosaike auch bei häufigeren Erkrankungen eine größere Rolle, als bislang angenommen.

Abstract

Mosaicism is defined as the simultaneous presence of cells with different genotypes that originate from a common zygote. Mutations can either be present in germline or somatic cells. Monogenic disorders apparently caused by a de novo mutation may show a recurrence risk due to germline mosaicism in a parent. Duchenne muscular dystrophy is a well investigated example with a high frequency of germline mosaicism and the estimation for the risk of recurrence is based on theoretical models and empirical data. Recently, somatic mutations have been uncovered in various syndromic disorders, such as Proteus syndrome or hemimegalencephaly and respective mutations often show gain-of-function properties. Genetic testing is mainly based on next generation sequencing technologies but still remains challenging; however, detection of somatic mosaicism is expected to be of increasing relevance in the diagnosis of monogenic disorders. Somatic mosaicism may also play a hitherto underestimated role in common disorders.