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Hemmung der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9

Identifikation der hiervon profitierenden Diabetespatienten

Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Identifying the patients with diabetes that would benefit

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Der Diabetologe Aims and scope

Zusammenfassung

PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) ist ein endogener Regulator des LDL-Rezeptors (LDL: „low density lipoprotein“) in der Leber, der dessen Anzahl und damit den Abbau atherogener Lipoproteine reduziert. Daher wurden neue Therapiestrategien entwickelt, mit denen die Menge an PCSK9 reduziert werden soll. Hierzu gehören die, auch seit kurzer Zeit auf dem Markt verfügbaren, humanen Antikörper Alirocumab und Evolocumab. Sie werden alle 2 oder 4 Wochen subkutan injiziert und senken die LDL-Cholesterin-Spiegel gut verträglich und sicher zusätzlich zu einer bereits bestehenden den Lipidspiegel senkenden Therapie im Mittel um 50–60 %. Kürzlich wurde in kardiovaskulären Endpunktstudien für beide Antikörper nachgewiesen, dass durch ihre Verabreichung das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen signifikant gesenkt werden kann. Analysen derjenigen Patienten der Studie mit Diabetes oder auch metabolischem Syndrom oder Prädiabetes ergaben eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit für diese Therapie. Es waren keine Beeinflussung verschiedener Parameter der glukosebezogenen Stoffwechsellage und keine erhöhte Inzidenz eines Diabetes während der Studiendauer nachweisbar. In den kardiovaskulären Endpunktstudien war die relative Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit vs. ohne Diabetes vergleichbar. Da aber das absolute kardiovaskuläre Risiko bei Diabetes per se deutlich erhöht ist, ist diese Therapiestrategie eine neue Perspektive für diejenigen Diabetespatienten mit z. B. bereits vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung, deren LDL-Cholesterin-Spiegel unter einer maximal verträglichen Kombinationstherapie eines Statins mit Ezetimib noch relativ weit vom Zielwert entfernt sind.

Abstract

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is an endogenous regulator of the low-density lipoprotein (LDL) receptor in liver, reducing catabolism of atherogenic lipoprotein particles. Therefore, it has become a new drug target aimed at reducing the amount of PCSK9. This therapeutic strategy involves the recently developed and marketed human PCSK9 antibodies alirocumab and evolocumab. These antibodies are usually injected every other week or once every month. They are well tolerated, safe and reduce LDL cholesterol levels by 50%–60% on average alongside existing lipid-lowering treatments. Recent cardiovascular outcome trials for both antibodies have shown that the risk for cardiovascular complications can be reduced by this treatment. Analyses of patients with diabetes, metabolic syndrome, or pre-diabetes included in the studies show comparable efficacy and safety of this therapy. No effect on various parameters of glucose-related metabolism and no increase in the incidence of diabetes was observed during the study periods. In the cardiovascular endpoint trials, the relative risk reduction of major adverse cardiovascular events was similar in patients with or without diabetes at baseline. However, since absolute cardiovascular risk is elevated per se in patients with diabetes, this novel treatment strategy offers a new perspective for patients with diabetes already suffering from cardiovascular disease and whose LDL cholesterol levels are elevated despite maximum LDL cholesterol-lowering therapy using an ezetimibe–statin combination.

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Abb. 1
Abb. 2

Literatur

  1. Abifadel M, Varret M, Rabes J‑P, Allard D et al (2003) Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 34:154–156

    Article  CAS  Google Scholar 

  2. Blom DJ, Koren MJ, Roth E et al (2017) Evaluation oft he efficacy, safety and glycaemic effects of evolocumab (AMG 145) in hypercholesterolaewmic patients stratified by glycaemic status and metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 19:98–107

    Article  CAS  Google Scholar 

  3. Cao YX, Liu HH, Dong QT et al (2018) Effect of proprotein convertase subtilisin7kexin type 9 (PCSK9) monoclonal antibodies on new-onset diabetes mellitus and glucose metabolism: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 20:1391–1398

    Article  CAS  Google Scholar 

  4. Cariou B, Leiter LA, Müller-Wieland D et al (2017) Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated patients with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: rational and design oft he ODYSSEY DM-INSULIN trial. Diabetes Metab 43:453–459

    Article  CAS  Google Scholar 

  5. de Carvalho LSF, Campos AM, Sposito AC (2018) Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis with over 96,000 patient-years. Diabetes Care 41:364–367

    Article  Google Scholar 

  6. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al (2016) 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  7. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH (2006) Sequence varaiations in PCSK9, low LDL, and protection agaimst coronary heart disease. N Engl J Med 354:1264–1272

    Article  CAS  Google Scholar 

  8. Colhoun HM, Ginsberg HN, Robinson JG et al (2016) No effect of PCSK9 inhibitor alirocumab on the incidence of diabetes in a pooled analysis from 10 ODYSSEY phase 3 studies. Eur Heart J 37:2981–2989

    Article  CAS  Google Scholar 

  9. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG et al (2017) Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified analysis of the FOURIER trial. Lancet 390:1962–1971

    Article  CAS  Google Scholar 

  10. Goldstein JL, Brown MS (2015) A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 161:161–172

    Article  CAS  Google Scholar 

  11. Handelsman Y, Lepor NE (2018) PCSK9 inhibitors in lipid management of patients with diabetes mellitus and high cardiovascular risk: a review. J Am Heart Assoc. https://doi.org/10.1161/JAHA.118.008953

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  12. Henry RR, Müller-Wieland D, Taub PR et al (2018) Effect of alirocumab on lipids and lipoproteins in individuals with metabolic syndrome without diabetes: Pooled data from 10 phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 20:1632–1641

    Article  CAS  Google Scholar 

  13. Ginsberg HN, Farnier M, Robinson JG et al (2018) Efficacy and safety of alirocumab in individuals with diabetes emllitus: pooled analyses from five placebo-controlled phase 3 studies. Diabetes Ther 9:1317–1334

    Article  CAS  Google Scholar 

  14. Karatasakis A, Daenk BA, Karacsonyi J et al (2017) Effect of PCSK9 inihibitors on clinical outcomes in patients with hypercholesterolemia: a meta-analysis of 35 randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 6:ee6910. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006910

    Article  CAS  Google Scholar 

  15. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al (2018) 2017 update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or familial hypercholesterolemia. Eur Heart J 39:1131–1143

    Article  Google Scholar 

  16. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al (2018) New perspectives for PCSK9 inhibition? Eur Heart J 39:2600–2601

    Article  Google Scholar 

  17. Leiter LA, Cariou B, Müller-Wieland D et al (2017) Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated patients with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: The ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab 19:1781–1792

    Article  CAS  Google Scholar 

  18. Lorenzatti AJ, Eliaschewitz FG, Chen Y et al (2018) Rationale and design of a randomized study to assess the efficacy and safety of evolocumab in patients with diabetes and dyslipidemia: the BERSON clinical trial. Clin Cardiol. https://doi.org/10.1002/clc.23018

    Article  PubMed  Google Scholar 

  19. Müller-Wieland D, Leiter LA, Cariou B et al (2017) Design and rationale oft he ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA trial: lipid-lowering efficacy and safety of alirocumab in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidemia at high cardiovascular risk. Cardiovasc Diabetol. https://doi.org/10.1186/s12933-0

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  20. Ray KK, Colhoun H, Szarek M et al (2018) Alirocumab and cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome (ACS) and diabetes – prespecified analyses of ODYSSEY OUTCOMES. American Diabetes Association, Arlington County, S 6‑LB

    Google Scholar 

  21. Ray KK, Leiter LA, Müller-Wieland D et al (2018) Alirocumab vs usual lipid-lowering care as add-on to statin therapy in indiciduals with type 2 diabetes and mixed dyslipidemia: The ODYSSEY DM-DYSLIDEMIA randomized trial. Diabetes Obes Metab 20:1479–1489

    Article  CAS  Google Scholar 

  22. Reyes-Soffer G, Pavlyha M, Ngai C et al (2017) Effects of PCSK9 inihibition with alirocumab on lipoprotein metabolism in healthy humans. Circulation 135:352–362

    Article  CAS  Google Scholar 

  23. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al (2015) Efiicacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 372:1489–1499

    Article  CAS  Google Scholar 

  24. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al (2017) Evolocumab and clinical outomes in patinets with cardiovascular disease. N Engl J Med 376:1713–1722

    Article  CAS  Google Scholar 

  25. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al (2015) Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 372:1500–1509

    Article  CAS  Google Scholar 

  26. Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD et al (2017) Cardiovascular safety and efficacy oft he PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis oft he FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 5:941–950

    Article  CAS  Google Scholar 

  27. Sattar N, Preiss D, Robinson JG et al (2016) Lipid-lowering efficacy oft he PCSK9 inihibitor evolocumab (AMG 145) in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Diabetes Endocrinol 4:403–410

    Article  CAS  Google Scholar 

  28. Sattar N, Toth PP, Blom DJ et al (2017) Effect of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor evolocumab on glycemia, body weight, and new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 120:1521–1527

    Article  CAS  Google Scholar 

  29. Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL et al (2018) The ODYSSEY OUTCOMES trail: topline results alirocumab in patients after acute coronary syndrome. ACC, 10.03.

    Google Scholar 

  30. Watts GF, Chan DC, Somarantne R et al (2018) Controlled study oft he effect of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibition with evolocumab on lipoprotein (a) particle kinetcs. Eur Heart J 39(8):2577–2585

    Article  Google Scholar 

  31. Müller-Wieland D, Marx N (2016) PCSK9-Inhibitoren. Herz 41:290–295

    Article  Google Scholar 

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Authors and Affiliations

  1. Medizinische Klinik für Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin (Medizinische Klinik I), Universitätsklinikum RWTH Aachen, Pauwelsstr. 30, 52074, Aachen, Deutschland

    Dirk Müller-Wieland, Julia Brandts, Nikolaus Marx & Katharina Schütt

Authors
  1. Dirk Müller-Wieland
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  2. Julia Brandts
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  3. Nikolaus Marx
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  4. Katharina Schütt
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Corresponding author

Correspondence to Dirk Müller-Wieland.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

D. Müller-Wieland hat Vorträge gehalten für und Beratungen durchgeführt bei Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, MSD, NovoNordisk und Sanofi-Aventis. N. Marx hat Vorträge gehalten für Amgen, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, Lilly, NovoNordisk und Forschungsprojekte durchgeführt, die von Boehringer Ingelheim unterstützt wurden, und als Berater für Amgen, Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis, MSD, BMS, AstraZeneca, NovoNordisk fungiert. Darüber hinaus hat er Honorare für die Leitung klinischer Studien von Boehringer Ingelheim erhalten. K. Schütt hat ein Forschungsprojekt durchgeführt, das von Boehringer Ingelheim unterstützt wurde. Darüber hinaus hat er ein Honorar für das Erstellen einer Präsentation von Boehringer Ingelheim erhalten. J. Brandts gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Additional information

Verschiedene inhaltliche Punkte dieser Publikation beruhen auf einem internationalen Expertenforum der „International Task Force for Prevention of Cardiometabolic Diseases“ zum Thema „Cardiovascular Disease and Diabetes“, welches am 08./09.06.2018 in Aachen mit Unterstützung von Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim/Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk und Sanofi durchgeführt wurde.

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Müller-Wieland, D., Brandts, J., Marx, N. et al. Hemmung der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9. Diabetologe 15, 30–38 (2019). https://doi.org/10.1007/s11428-018-0394-z

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